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十大权威安全配资平台未来应针对CSF特异性变异

　　非小细胞肺癌软脑膜转移（NSCLC-LM）的患者临床症状严重，且预后较差。尽管近年来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发展为EGFR突变的NSCLC患者延长生存期带来了新希望，但目前，对于三代EGFR-TKI耐药后出现的软脑膜转移（LM）的分子机制尚不清楚，且当前缺乏有效的治疗方法，患者面临生存困境。近日，方申存教授团队的《对三代EGFR-TKI耐药后EGFR突变型NSCLC-LM的基因组特征和预后因素分析》一文正式发表在Lung Cancer杂志，揭开了三代TKI治疗后LM的耐药机制，为LM患者的诊断与预后带来重要突破。值此之际，中国医学论坛报社特邀主要研究者南京医科大学附属脑科医院方申存教授，为我们深入解读研究内容，及其临床实践指导价值。

　　EGFR突变NSCLC-LM患者最大队列研究，弥补数据缺乏

　　长期以来，对于EGFR-TKI治疗失败的NSCLC-LM患者，临床一直面临治疗选择有限及预后欠佳的困境。能否请您为我们介绍一下此次研究的设计及患者人群选择？

　　方申存教授

　　在以往，多数针对NSCLC患者的研究中，LM通常是排除标准，即使是关于LM患者的研究，通常也纳入了不同基因状态的受试者。因此，缺乏关于EGFR突变LM患者的有效数据，尤其是关于三代EGFR-TKI治疗耐药后的LM。而充分了解这类患者的基因特征与预后影响因素，对于其治疗策略的选择与预后的改善至关重要，可以说是突破LM患者生存困境的敲门砖。

　　因此，我们团队在此次的回顾性研究中，纳入了116例三代EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC-LM患者，基于患者的ECOG PS基线评分、接受伏美替尼单药或联合贝伐珠单抗治疗、以及培美曲塞的用药剂量分为不同亚组，比较不同亚组间患者的预后差异并分析预后影响因素。研究还分析了其中96例患者的基因组特征，并比较脑脊液及血浆来源的基因突变检出率的差异，是迄今报道过的该类患者最大的队列研究。

　　脑脊液ctDNA检测推动NSCLC-LM患者诊断革新

　　您团队的研究通过对比LM患者的脑脊液（CSF）与血浆ctDNA，发现CSF对驱动基因和耐药通路的检出率显著更高，您认为这一结果对临床实践有何指导意义？

　　方申存教授

　　在此次研究的116例三代EGFR-TKI耐药患者中，我们从96例患者中收集了配对的CSF和血浆样本。结果发现，相较于血浆样本，CSF样本具有明显的体细胞突变检出率优势。

　　具体而言，CSF ctDNA基因突变检出率高达97.9%（血浆仅60.4%，P＜0.001）（图1）。与血浆相比，突变更容易在CSF中检测到，包括EGFR突变（73% vs 29%，P<0.001）、TP53突变（61% vs 35%，P＜0.001）等。通路分析表明，CSF中富集的基因在多种致癌信号通路中发生改变，包括细胞周期（80% vs 23%，P<0.001）、KRAS/RAF（27% vs 8%，P<0.001）和WNT（18% vs 4%，P=0.002）通路（图2）。此外，CSF中拷贝数变异（CNV）和错义突变也显著多于血浆（P<0.05）。

　　可以看出，在检测驱动基因EGFR突变和耐药通路如细胞周期调控方面，CSF ctDNA比血浆表现出显著更高的灵敏度。因此，建议LM患者在临床中可以优选CSF进行基因检测，以精准地指导靶向治疗。

　　图1 CSF和血浆的基因热图分析

　　注：A，CSF；B，血浆

　　图2 CSF与血浆基因突变类型比较

　　LM耐药机制呈现“独立”特征

　　目前，NSCLC发生LM的潜在机制尚不清楚，既往对于EGFR耐药后LM患者的分子特征数据也较少，在此次研究中，CSF检测出的分子特征具有哪些特点？

　　方申存教授

　　在我们的研究中，CSF中的细胞周期通路变异检出占比高达80%，包括高频检出CDK4扩增（57%）、CDKN2A缺失（27%）与CDK12突变（12%）。而经典EGFR-TKI的耐药机制，如MET扩增/C797X，则未在LM患者中被发现。这是本次研究中发现的三代EGFR-TKIs耐药后LM患者较为独特的分子特征，这提示LM耐药可能是由细胞周期通路异常主导的。并且这表明LM的耐药驱动因素已完全不同于颅外病灶，具有“独立”特征。

　　因此，未来应针对CSF特异性变异，聚焦细胞周期的调控靶点，探索具有针对性的LM治疗方案，以期进一步突破患者的生存困境。

　　伏美替尼联合贝伐珠单抗与IVC治疗策略突破LM患者生存困境

　　此次研究中，基于伏美替尼的全身治疗联合脑室内化疗（IVC）的治疗策略将LM患者的mOS延长至14.42个月，远超既往研究报道的3-6个月。能否请您介绍一下此次研究中的治疗方案，以及您认为这一治疗方案具有哪些优势？

　　方申存教授

　　在我们的研究中，诊断为LM的患者采用基于伏美替尼的全身治疗方案，包括伏美替尼单药和伏美替尼联合贝伐珠单抗。其中，伏美替尼的剂量为160 mg，qd；贝伐珠单抗为7.5 mg/kg，q3w。此外，诊断为LM的患者还接受了Ommaya储液囊的定向植入术，并于术后第二天开始通过Ommaya储液囊进行培美曲塞IVC。化疗方案为诱导期每周两次培美曲塞20-50 mg，持续2周，随后维持期每3周一次。所有治疗持续至疾病进展、死亡或出现不可耐受的毒性作用。

　　在整个队列中，中位颅内无进展生存期（miPFS）为6.60个月，中位总生存期（mOS）为14.42个月（图3）。而在既往研究中，LM患者的mOS在3~6个月，我们的研究观察到的生存获益是更优的[1]。

　　图3 NSCLC-LM患者的mOS与miPFS Kaplan-Meier曲线

　　注：A，mOS；B，miPFS

　　亚组分析显示，伏美替尼联合贝伐珠单抗显著延长了miPFS和mOS，与单用伏美替尼相比，miPFS分别为7.43个月和4.83个月（P=0.0051），OS分别为未达到和7.52个月（P<0.0001）。而大剂量（≥40 mg/次）培美曲塞组，相较于＜40 mg/次培美曲塞组也显著延长了miPFS（10.12个月vs 4.73个月，P<0.0001），且毒性可控，3~4级骨髓抑制发生率为15.5%。

　　随后我们进行了预后相关因素的多因素分析，结果表明，基线ECOG PS评分1-2分、伏美替尼联合贝伐珠单抗以及≥40 mg/次培美曲塞IVC与更好的miPFS及mOS相关。

　　我们研究的治疗策略，在药物机制层面，伏美替尼是一种新型的第三代泛EGFR突变TKI，对于EGFR的亲和力及亲脂性强，其联合抗血管生成贝伐珠单抗具有增强血脑屏障穿透力并抑制新生血管生成的协同增效作用。同时，在剂量爬坡研究中，伏美替尼增至240 mg剂量均未出现剂量限制性毒性，提示其安全性良好，为联合治疗的应用提供基础[2]。既往研究也观察到，对于奥希替尼或阿美替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者，尤其是伴有脑转移的患者，重新使用伏美替尼观察到了有希望的疗效[3-4]。因此，尽管我们的研究中，该联合方案用于EGFR耐药LM患者的后线治疗，但仍显示出可观的生存获益。

　　值得一提的是，Ommaya储液囊是本方案的技术基石。与传统腰椎穿刺相比，其可以直接将化疗药物递送至蛛网膜下腔，规避了CSF循环障碍，不仅促进药物在CSF中均匀分布，还可降低颅内压，改善LM患者的中枢神经系统症状。

　　颠覆性发现，LM或具独立生物学行为

　　此次研究中发现TP53共突变和EGFR经典亚型并不影响LM患者的生存预后，这与既往NSCLC的预后影响因素似乎完全不同，能否请您为我们解读这一研究结果？

　　方申存教授

　　通常而言，伴随TP53突变与EGFR突变的患者与晚期NSCLC的不良预后相关，在EGFR-TKI治疗期间，L858R突变患者的生存结局往往比EGFR 19Del患者更差[5]。

　　然而，此次我们的研究具有一项颠覆性的发现，即EGFR耐药后的LM患者的预后影响因素与颅外NSCLC是截然不同的。研究显示，TP53突变状态及EGFR突变亚型与LM患者的miPFS 和mOS无关。在miPFS（图4）和mOS（图5）的亚组分析中，CSF中存在或不存在TP53共突变、不同EGFR基因突变（21 L858R vs 19del vs 其他突变）以及血浆中是否存在EGFR突变的患者，miPFS和mOS均没有统计学意义上的差异。

　　这表明LM的生物学行为可能是独立于原发肿瘤的，并且其治疗反应不受经典EGFR亚型的驱动，该类患者的生存获益可能更多来源于IVC而非EGFR-TKI治疗。

　　图4 患者miPFS Kaplan-Meier亚组分析

　　图5 患者mOS Kaplan-Meier亚组分析

　　注：A，CSF中TP53 突变或TP53野生型；B，CSF中EGFR突变类型，EGFR-21 L858R、EGFR-19del 及其他突变；C，血浆中EGFR状态；D，ECOG PS评分 1-2分或3-4分；E，脑室内化疗培美曲塞剂量≥40 mg或＜40 mg；F，伏美替尼+贝伐珠单抗或单用伏美替尼

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